Действие игры происходит в 2281 году, через 4 года после событий игры Fallout 3 в бывшем Лас-Вегасе, сумевшем благополучно пережить Великую войну и последующие тёмные века. В игре идёт конфликт между коренными жителями Нью-Вегаса, армией Новой калифорнийской республики и рабовладельческим Легионом Цезаря, где каждая из сторон пытается завладеть плотиной Гувера - гигантской гидроэлектростанцией на реке Колорадо, питающей Нью-Вегас электроэнергией. Главный герой - Курьер, не имеющий никакого отношения к Убежищам - доставляя очередную посылку, попадает в засаду неизвестного и уже без посылки остаётся умирать в неглубокой могиле. Там его находит и откапывает робот Виктор, после чего относит героя в городок Гудспрингс к доктору Митчеллу. Док вылечивает героя, проводит пару тестов (в том числе и тест Роршаха), дарит ему Pip-Boy и комбинезон Убежища 21 и отправляет в путь на пустошь. Одна из первостепенных задач - узнать, что было в этой посылке и кто пытался убить героя.
